► 人脑前额叶细胞发育图示

撰文 | 吴     倩、钟穗娟、范晓英

“如果大脑简单到易于我们理解，那我们的思维就会简单到不能理解大脑。” 已故生物学家Lyall Watson留下的悖论，一语道出脑科学研究之艰辛。时至今日，人脑依旧是人类认知领域的“暗物质”。

人们越来越意识到要想理解人类的高等认知功能（如思维和意识），以及脑疾病（特别是精神疾病），基于啮齿类的研究还远远不能完全揭示人脑发育的生理机制以及脑疾病发生的病理机制。要理解人脑是怎样工作的，一个必备的基础是详细精准的人类大脑“细胞类型图谱”，也就是说要鉴定出人脑中全部细胞类型（神经元和神经胶质细胞）并确定它们在人脑中各个区域的分布以及每种细胞类型的基因表达模式。

► 单细胞RNA测序揭示人类前额皮质的发育蓝图

3月15日，中科院生物物理所王晓群课题组、北京大学汤富酬研究组，携手北京大学第三医院和首都医科大学安贞医院研究团队取得了全新突破，成功地绘制人脑前额叶发育的单细胞图谱，并揭示了神经元的分化成熟机制。

其论文《单细胞RNA测序揭示人类前额皮质的发育蓝图》（Single-cell RNA-Seq surveys a developmental landscape of the human prefrontal cortex），刊登在最新一期的《自然》杂志上。

所谓的“细胞类型图谱”，是指鉴定出人脑中全部细胞类型，确定它们在各个区域的分布以及基因表达模式，并最终绘制出所有神经元相互连接关系的完整图谱。

人脑前额叶皮层与记忆、情绪、语言密切相关。在人类的进化过程中，脑容量增加了一倍，而增加的部分主要就体现在前额叶之上。因此，了解前额叶“到底由哪些细胞组成，这些细胞又如何在胚胎发育过程中产生”，对于绘制全面的人脑细胞类型图谱来说极为关键，也是理解人类思维的生物学基础，可我们对此却知之甚少。

而这项最新研究利用单细胞转录组测序手段发现：人类胚胎的前额叶皮层，主要由神经干细胞、兴奋性神经元、抑制性神经元等六大类细胞组成，并可进一步划分为35个独立的亚型。其中，神经干细胞是一个高度复杂、具有异质性的功能细胞群体，在不同的胚胎发育阶段分别分化成了神经元细胞、星型胶质细胞和少突胶质细胞。通过更进一步的研究，研究者深入挖掘了各细胞类型的关键基因表达特征及其生物学含义，为后续研究提供了高精度无偏的分子图谱。

针对于神经元的发育成熟过程，研究者将目光从“学界明星”放射状胶质细胞（RG细胞），转移到中间前体细胞（IPC）身上。实验证明：IPC的产生具有两个关键爆发期，一个是在胚胎发育10周左右，而另一个峰值则发生在16周左右。正是借助于IPC的两个爆发期，数量庞大的神经元才能在短暂的大脑皮层发育时期内快速生成，并最终形成了结构复杂、功能丰富的前额叶皮层。

► 前额叶皮层神经元产生的两个关键爆发期

同样地，研究人员通过挖掘神经元单细胞转录组数据，也首次揭示了前额叶皮层兴奋性神经元生成、迁移和成熟的三个关键阶段，具体分为：1）胚胎发育8-12周，神经干细胞大量增殖；2）13-16周，神经干细胞分化，大量新生兴奋性神经元产生并迁移；3）19-26周，兴奋性神经元逐渐成熟，表达关键功能蛋白并初步形成有功能的神经网络。而在怀孕第26周后，胎儿前额叶皮层中很多神经元已经具备了正常发放钠钾电流的能力。

► 人类前额叶皮层细胞生成及分化、功能产生的发育时间

除此之外，该研究对脑发育领域一些悬而未决的问题进行了讨论。例如，“抑制性神经元能否在皮层中原位产生？”，学界对此众说纷纭：一种观点认为，皮层的抑制性神经元是从大脑腹侧的神经节隆起区域“搬家”而来；另一些人认为有少量的抑制性神经元是皮层自身产生的。而这项研究则发现，在早期的前额叶皮层中已经存在少量的抑制性神经元前体细胞，但它们大多数处于细胞周期的静息期，很可能暂时不具备分裂生成神经元的活性。同时，转录组数据分析也表明，前额叶皮层中兴奋性神经元的成熟要早于抑制性神经元。

中科院神经科学研究所研究员、课题组长仇子龙就此撰写评论道：

人脑为什么能够成为独一无二的人脑，当然是最重要的科学问题。而在人类大脑中，什么部位相对最为重要，毫无疑问是前额叶（Prefrontal cortex）,百余年的认知实验与疾病研究已经表明前额叶是人类大脑的最高司令部，处理着许许多多包括认知，情感，记忆等等高级脑功能。

这项研究将人类发育时期的前额叶皮层中2300多个细胞进行了单细胞RNA测序，为我们打开了一扇崭新的窗户，让我们首次认识到人类大脑最高司令部的组成与功能的奥秘。研究人员通过转录组分析，揭示了在人类大脑前额叶皮层中兴奋性神经元发育的关键阶段的具体时间：生成（8-12周）、迁移（13-16周）和成熟（19-26周），并且通过电生理手段首次发现人前额叶皮层深层神经元在孕期26周就出现了初步的环路（出现了兴奋性与抑制性突触后电流）。此发现说明神经元之间的电活动在人类大脑早期发育中可能起到非常重要的作用，胎教是否确实更有必要了呢？

研究者认为，在绘制人脑前额叶发育的单细胞图谱，并认知神经元分化成熟机制以后，我们将有能力绘制最终完整的人脑细胞图谱。或许有一天，人类就可以从生物学的角度理解自己的思维，解答“人为何思考，而思想又如何形成”的问题。

“这一工作挺有趣，但长远意义还需时间检验”，北京大学教授、神经生物学家饶毅评论道，“当然，这显然优于一般技术民工进行的不动脑筋的基因测序，但如何避免‘科学集邮’，而对科学理解大脑有推进，推进多大，是值得进一步思考的问题”。

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Suijuan Z et al. Single-cell RNA-Seq surveys a developmental landscape of the human prefrontal cortex.Nature,2018,doi:10.1038/nature25980.