“这个行业明年底就会有大洗牌。”“要不我到你们公司具体谈吧。”“好的，我们在荷丹路186号。”“我也在荷丹路186号……”手机还没放下，一抬头，药明康德员工小刘就看到窗玻璃另一边同样在张望的客户。上海浦东新区荷丹路186号，全球最大CRO企业药明康德（603259.SH，02359.HK）的一些员工在这里办公。同样驻扎在这里的，是只有“一个半人”的生物医药公司：一个人负责盯开发进度，另外“半个人”是在外面跑融资的。至于研发，都交给他们的合作伙伴——药明康德。由于这样的客户实在太多，药明康德找到荷丹路186号的这一处场所，方便与客户对接。隔壁就是荷丹路240号——上海自贸区国际生物医药科创中心。2017年年底，上海外高桥保税区与辖区内的明星企业药明康德合资共建，成立了这个孵化空间。初衷，当然是以“创新”之名。01资本催肥，遍地“创新”2015年药品审批制度改革以来，中国新药上市速度明显加快，资本闻声而动，快速催肥。2017年底，港交所允许未盈利的“生物技术类”企业在主板上市；2019年3月，科创板同样向不盈利的生物医药企业敞开大门。生物医药领域的资本盛宴被推到最高潮。一时之间，中国遍地都是“创新药”。这些“创新药”都是怎么来的？小刘告诉健识局，他见过一个最极端的“玩家”，是做地产起家的。这位地产老板明确要求药明康德：“我什么都不懂，你们帮我选个品种。”作为CRO公司，“药明系”企业提供的主要服务之一，就是把资本和化合物糅合到一起，吹出一个又一个华丽闪亮的泡泡，飘向主管部门、科学家、医院、医生……最终落到患者和医保的钱袋子里。集齐天时、地利、人和，中国生物医药产业迎来“黄金十年”，药明康德也从一个快要被卖掉的小公司变为全球最大CRO公司，市值一度蹿升到2900亿元。在真正关心中国创新驱动力的业内人看来，如今，这个产业却越来越有被玩坏的趋势，前些天被舆论极度关注的君实生物（688180.SH，01877.HK）只是一个起点。一位国内顶级生物产业园的负责人对此评价：“这个行业，明年底就会有大洗牌。”11月18日，药明康德自A股上市来第一次触及跌停，一天蒸发市值257亿元。凯莱英（002821.SZ）、泰格医药（300347.SZ，03347.HK）等CRO企业股价也大跌。近两日股价略有回调，但仍在低位徘徊。一叶落，可知天下秋。02最值钱的甚至不是药品本身令人玩味的是，比起10年前CRO概念刚进入中国的时候，如今的入局者恐怕更讲不清CRO到底是什么。从字面翻译，CRO是指医药研发合同外包机构。最初，中国的CRO主要是服务临床研究，包括设计方案、联络医院、统计数据之类；后来逐步拓展到化合物生产、筛选以及制药行业全过程。总之，将科学家研究的化合物最终做成药品，是CRO公司的价值所在。在国外，药物研发有所谓的“VIC模式”，即风险投资、知识产权、CRO三者结合，共同开发药物。开发者以自有品种融资，交给CRO做后续开发，成为药品上市许可人（MAH）后，委托生产企业进行药品生产，然后交由专业的药品销售公司卖出。在VIC模式下，研发公司的确只要几个人就行，这也是近年国外药物研发的主流模式。不用受制于大企业的效率弊病，科研小团队能够兵贵神速，出奇制胜。但在国内，“VIC模式”已经异化成了“VC模式”，药明康德这样的公司实际上承担了输出知识产权的工作。接到那位地产老板的要求后，药明康德负责在上万个化合物资料库里挑选一种。挑完后，对其进行“定制化”开发，并冠以高深的医学词汇对产品功能定性，一切就准备就绪。至于这个品种的机理是什么？对应什么靶点？能治什么病？反而是后话了。这样开发出的品种，瞄准的一般都是全世界都治不好的病。因此，疗效衡量标准也很微妙，因为没有成熟的治疗药物可以做比较。行话就是：只要是个全新的“靶点”，每往前迈一步都是“创新”。真正的医药创新，追求的是“同类第一”，至少也要是“me too, me better”，力争疗效更好。但现实中，很多同质化品种其实都出自CRO之手，根本不可能实现每一个都better。但只要“地产老板”们的需求来了，化合物仍会一个接一个地从库里被挑出来……药明康德2019年年报显示，公司处于临床前研究阶段的分子数近 1000 个，服务全球客户超过3900个。按药明康德披露的数据，全球小型制药公司占制药公司总数的 76.8%。可以推算，3900个客户里，有接近3000个小型企业，其中一部分企业的“研发模式”从头到尾都离不开药明康德。以行业里最热门的PD-1来说，健识局初步统计，国内最多时有85个PD-1品种同时在研，其中既有“海归”组建的创业公司，也有做中药注射液的誉衡药业、做双黄连口服液的众生药业。那真是：锣鼓喧天，鞭炮齐鸣。只因为从技术角度而言，PD-1不难做。有业内人士指出：“只要是PD-1这个靶点，各类产品的实际疗效其实都差不多，有效率30%左右，没有太明显的区别。所以才有那么多企业去做。”誉衡药业PD-1产品、众生药业的PD-1小分子抑制剂，正是药明康德力推的产物。“地产老板”们也很明白：药品有没有效不重要，最值钱的也不是药品本身，而是“创新”两个字。只要有“创新”，就很容易圈钱上市、套现走人。03CRO在中国起死回生2013年，第一次接触百济神州后，高瓴资本的张磊才意识到药明康德的价值。在绝大多数人根本看不懂的前沿生物医药企业背后，还有这样专门提供研发上市一条龙服务的公司，这显然是在大家抢挖金矿时卖水的那个人。张磊或许不懂生物，但他清楚卖水挣钱。2015年，高瓴参与了药明康德从纽交所的私有化。如果真想做“时间的朋友”，张磊就不该那么晚才拉一把药明康德。2010年，李革快撑不下去的时候，才是张磊最佳的出手时机。2000年，在美国CRO公司Pharmacopeia工作了7年的李革回国，他那时的想法很简单：中国大学生人力成本低，只有不到美国的十分之一，稍加培训，从事基础的药物前体开发非常合适。李革没有选上海作为起点，而是“小上海”无锡，追求的是成本更低——直到今天，猎聘网上，药明康德设在上海的助理研究员岗位，要求有机化学或药学及相关专业本科学位，起薪：4000元。用中国的人才，替跨国药企做事，这是药明康德的最初业务，也因此有“制药界富士康”的外号。4000元起薪的研究员们把化学试剂滴入一排排容器、做记录、继续滴、继续记录，周而复始。李革更愿意把这种流水线生产称为“创造”，因为员工手里的可能就是10年后的“重磅药物”，彼时，药明康德能挣到的只有开发费用，就像当年富士康一台iPhone6只能赚25元人民币一样。长期以来，跨国药企是医药行业研发的主力军，这种形势直到2008年之前都没什么变化。但一场波及全球的金融危机，让世界经济旧格局被打破，医药行业的重心也发生了彻底的转变。整日浸泡在“春江水”中，药明康德是最先知晓冷暖的那只“鸭”。2009年初，好多提前拿到药明康德offer的大学生惊奇地发现：他们有的收到了一份“延期入职”通知，有的拿到了降薪通知，还有的直接被“无条件解约”。此事在药明康德设立基地的上海、江苏、天津等地迅速发酵，学生们讨说法的新闻登上了2009年4月14日的《中国青年报》。当时，药明康德的主要客户是世界TOP20的制药巨头。金融危机之下，外资药企缩减了研发投入，靠既有产品回笼利润。祸不单行的是，药明康德在2008年1月时收购了美国艾普科技实验室。一进一出之间，压力巨大，李革不得不大幅削减国内成本。最难的时候，2010年，药明康德计划作价16亿美元，卖给美国查尔斯河实验室。然而，买方的三大股东认为这笔收购将引发投资风险，最终未能成交。但李革有他的幸运：中国在全球金融危机中迅速复苏，并驶入了快车道。科学家纷纷回国，各路资本也开始涌入中国。有了先进技术和雄厚资本，国内生物医药产业一触即发。从当下叱咤风云的一批创新药企的创立时间，就能感受到当年的风潮：百济神州创立于2010年；君实生物创立于2012年；信达生物成立于2011年；华领医药成立于2011年；康方生物创立于2012年……药明康德抓住了这一波机会，迅速把重心从外企转到国内，自此甩脱了卖身的命运。04疯狂的估值体系今年夏天，上海阿姨商太太接到一个特别的电话。家底殷实的她接过很多理财产品推销，这次却不太一样。电话挂断后，一份“xx生物科技有限公司商业计划书”就发到了这位上海阿姨的微信上。计划书显示，xx生物创始团队星光熠熠，包括曾经的纳斯达克公司联合创始人、曾经的赛诺菲首席科学家、曾经的药明康德研发总监、耶鲁大学教授……研究领域是一个叫“Nrf2”的靶点。阿姨和你我一样，都不知道Nrf2是什么，但计划书里说了，这个靶点与阿尔茨海默病、帕金森、脑卒中、多元性硬化症等联系紧密，该公司有望全面攻克这些老年病。接到电话时，这家公司成立刚半年，计划书里估值已1亿元。“现在对外开放最多15%的股份，也就是1500万元，每份100万元，先到先得，太太您要抓紧啊！”对只有“一个半人”的创新药企而言，要想实现资本价值，药明康德等CRO公司已成为不可或缺的一环。对资本市场的投资者来说，这些创新药品无疑是陌生的；对监管部门来说，这些瞄准世界医疗难题的品种也是陌生的；对于擅长财务分析的专业投资机构，这样的公司更是陌生的——根本就没有利润和现金流。为了更像那么回事，这些创新药企一般都会背靠一个强大的初创团队，基本都是在外资药企有多年经验的老将。他们具体是否从事过相关药物开发、是否握有自主知识产权的品种，无人真正在意。CRO公司就这样批量制造着“创新药企”，不再满足于实验室流水线挣取的那点开发费用，而是一种利润更高的“流水线”模式：研发、包装、上市、分钱，再包装一个、上市、分钱……在药明康德财报中，公开投资标的只有5个：爱康国宾、锦欣生殖、华领医药、Genensis公司、天演药业。值得注意的是，2015年，药明康德牵头成立了一个医药投资基金：WuXi Healthcare Ventures II L.P.，并吸纳了誉衡药业、罗欣药业等作为合伙人，大笔投资与自我业务紧密关联的创新型生物医药企业。以港股上市的基石药业为例，药明康德实控的这家投资基金就是基石的最大股东，占股28.47%。这家基金在更多小微生物医药企业中的占股比例则无法统计。药明康德2019年年报显示，WuXi Healthcare Ventures II L.P.为药明康德实现投资收益1.12亿元，在药明康德全年净利润中贡献了6%的占比。也就是说，想要实现更多的投资收益，需要这些小微创新药企不断获得融资、最终上市。故事又回到了一开始——比起艰深的生物医药知识，手握热钱的投资人更能看懂的是“创新”二字，和“创新”产品的数量。现实是，对小微企业来说，仅靠自身研发能力，要想实现多靶点、多个治疗领域的同时突破，没几家初创企业有这个实力。或者说，即使有了CRO公司的助力，也很难在短时间获得突破。但只要换个小目标，如果只是对外营造出“雄厚研发实力”的感觉，则是CRO公司的强项。曾几何时，药品研发团队是苹果公司，而CRO公司是只挣开发费的“制药界富士康”。如今，CRO派了自家员工进驻到苹果，共同设计当下最炙手可热的苹果芯片，最终，一同欢欢喜喜扎进苹果股票满满的分红池里。有生物医药企业人士向健识局感慨，在美国，对未上市的生物医药企业进行估值，参考的是其进入三期临床的品种。因为只有到这个阶段，才有较高可能性最终上市、实现收益。“而在中国，大批研发管线中‘临床前’的药物也都能给估值，十分混乱。”05击鼓传花，哪天事发没上临床的药物都能够有估值，这样的血腥味无疑大大吸引了创业者。目前在国内，一大批登陆A股和港股的生物医药企业，其研发管线中大量都是“临床前”品种，甚至有的品种从公司上市至今就一直停留在“临床前”。这些只存在于招股说明书里的“创新药”，成为了国内“创新药大潮”中的明星代表。只要一个编号和一个大致治疗方向，往往就能撑起几十亿元的市值。在这背后，CRO公司功不可没。在信达生物、华领医药、基石药业的宣传资料里，经常能看到药明康德的身影，或是合作，或是参股。大量创新药企业凭借一个品种登陆资本市场之后，后面的工作就又交给了药明康德。有了强烈的市场需求，就会形成江湖。店大欺客的事情，在这个行业也不会少。日前就有行业人士公开撰文指出，CRO公司在与药品所有者处理关系时，往往存在各种龃龉：有的是CRO收钱不做事；有的是开发到一半发现药品有价值，CRO想占为己有；有的是定制开发一款热门产品，交给多家小企业套取股权；还有一些是CRO内部开发者带着半成品离开，自己创业。健识局就这些行业“潜规则”向药明康德求证，至截稿时未收到回复。有一点可以肯定的是，在这个击鼓传花的链条上，各方参与者都在精心呵护，只要能顺利传到投资者、患者手上，鼓声戛然终止。世事总会变化。外有医保谈判的价格压力、医疗反腐的政策压力，内有估值过高的资本压力、靶点开发难度加大的技术压力，生物医药行业能否还有下一个“黄金十年”，谁也没有把握。至于CRO和下游那些“创新药企”，不知谁会先捅破那层薄纸。文章来源于健识局，作者贾亭
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